藥用輔料標準的制定及其意義

藥用輔料是指制劑中除活性成分外其他成分的總稱(chēng)，其在制劑中的作用包括賦形、穩定、改善依從性等，藥用輔料可影響藥物的安全性、有效性、穩定性、依從性和經(jīng)濟價(jià)值。同時(shí)，有些輔料本身具有一定的生物活性，在《中國藥典》2015年版和美國藥典(USP)中就收載了一些藥輔同源的材料。質(zhì)量標準作為控制藥用輔料質(zhì)量的重要措施，對于確保藥物制劑的性能和安全性具有重要意義。

藥用輔料質(zhì)量標準

作為藥用輔料質(zhì)量的重要衡量尺度，藥用輔料的質(zhì)量標準存在以下幾種情形：輔料企業(yè)的內控標準、輔料企業(yè)和用戶(hù)的協(xié)議標準、注冊/登記標準和國家標準。

《中國藥典》收載的藥用輔料標準包括凡例、正文、通則和技術(shù)要求，為國家標準，具有法律地位。藥典標準是門(mén)檻標準，在我國上市的藥品中使用的同一名稱(chēng)的藥用輔料都應符合藥典標準，如有不符合藥典標準和相應要求的，應證明其合理性?！吨袊幍洹份o料標準正文的起草是基于國內已有藥用輔料的使用情況、供應現狀或生產(chǎn)水平而修訂的?！吨袊幍洹份o料標準以嚴謹為根本，順應醫學(xué)發(fā)展、分析技術(shù)發(fā)展和工業(yè)發(fā)展需要，標準水平不斷提高。例如，滑石粉作為重要的藥用輔料，其中的石棉殘留是一類(lèi)致癌物質(zhì)，《中國藥典》2015年版中增加了石棉的檢測，對于保護患者具有重要意義。另一個(gè)重要的例子是聚山梨酯80(供注射用)，規定油酸的比例不得低于98%，純度很高，對于注射給藥的安全性具有重要意義。

注冊/登記標準是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在藥品行政管理部門(mén)登記的有效期標準(上為復測標準)，是保證監管機構確認其質(zhì)量的重要文件。不同企業(yè)的注冊/登記標準可能有差別，一般情況下符合注冊/登記標準的產(chǎn)品均應符合《中國藥典》現行標準。例如，不同供應商的乳糖注冊/登記標準有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標準。

供應商和用戶(hù)的協(xié)議標準是生產(chǎn)企業(yè)為滿(mǎn)足用戶(hù)需求定制的輔料質(zhì)量標準，往往在注冊/登記標準的基礎上增加了功能相關(guān)性指標(FRCs)。功能相關(guān)性指標近年來(lái)逐漸被各國藥典考慮收載，已經(jīng)成為藥用輔料的重要質(zhì)量指標。藥輔同源的物質(zhì)作為藥用輔料時(shí)，可以修訂與確保制劑性能的功能相關(guān)性指標。

藥用輔料企業(yè)的內控標準是藥用輔料的放行標準，往往是特定輔料的醉高標準。輔料生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì )根據不同的用途、使用要求，針對同一輔料制定不同的內控標準，以滿(mǎn)足不同規格、不同級別的需求。

藥品監管部門(mén)可以接觸到的質(zhì)量標準往往是藥典標準和注冊/登記標準。同一企業(yè)的同一品種如果因規格的物理特性變化其注冊/登記標準可以采用同一標準，在標示中增加分規格的FRCs的描述，對于不同級別注冊/登記標準往往標準不同。

藥用輔料質(zhì)量標準的內涵

藥用輔料質(zhì)量標準的嚴謹性應遵循深入研究、淺出標準的科學(xué)理念。

藥用輔料的標準由定義(來(lái)源、制法)、性狀、鑒別、檢查、含量測定、標示、類(lèi)別、貯藏等組成。來(lái)源、制法是確定藥用輔料的合法來(lái)源的重要方面。藥用輔料合成過(guò)程中，一般不得使用苯。

鑒別是區別真偽的重要項目，鑒別方法應具有區分力。目前，藥用輔料標準現代化的一個(gè)重要方面就是鑒別項的現代化。例如，幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項目。檢查項包括對藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應根據產(chǎn)品的來(lái)源、制法、降解情況，研究產(chǎn)品的純度、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)，并在此基礎上建立檢查項目、方法、限度。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱(chēng)，例如不同的脂肪酸，在檢查項中應檢查其脂肪酸組成，根據使用途徑和生產(chǎn)水平設定限度，例如油酸和油酸(供注射用)的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質(zhì)的內容關(guān)注污染和使假摻雜，農藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則<1232><1233>，頒布了具有強制性的通則<232><233>，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素的情況，但協(xié)議標準中往往會(huì )有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求對農藥殘留和生物毒素進(jìn)行檢查，因此，企業(yè)的放行標準應包含此內容。

藥用輔料的功能性指標檢查是藥用輔料的*項目，是保證關(guān)聯(lián)制劑性能的重要方面。目前，《中國藥典》2015年版通則<9601>已經(jīng)制定了不同輔料的功能性指標研究指導原則。

對于使用途徑風(fēng)險較高的藥用輔料應進(jìn)行相應的安全性檢查。例如聚山梨酯80(供注射用)，基于安全性考慮要求檢查脂肪酸組成中油酸的比例在98%以上，其符合傳統的聚山梨酯80的定義，但安全性檢查具有更高的要求。

含量測定是確定藥用輔料質(zhì)量的重要方面，但很多輔料的含量測定較復雜，因此，并不是每個(gè)輔料都有含量測定項。

藥用輔料藥典標準的重要性和適用性

我國藥品審評部門(mén)發(fā)布的《藥用輔料登記資料要求(征求意見(jiàn)稿)》對國內外批準制劑中已有使用歷史的藥用輔料按藥典收載情況進(jìn)行了細化分類(lèi)，對已有藥典標準的藥用輔料可酌情簡(jiǎn)化申報資料。如對于USP/歐洲藥典(EP)/英國藥典(BP)/日本藥局方(JP)已收載，但未在國內上市制劑中使用的輔料，以及USP/EP/BP/JP已收載、《中國藥典》未收載的輔料，登記資料可不提供理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、雜質(zhì)研究、功能特性研究、分析方法驗證等內容。因此，質(zhì)量標準是否已收入藥典已被作為判定藥用輔料質(zhì)量一致性、工藝合理性、檢測方法穩定性的重要依據。

由于存在來(lái)源、制法的差異，要證明是否符合藥典標準，進(jìn)行輔料標準的適用性研究具有重要意義。

在美國，FDA要求符合USP質(zhì)量標準的藥用輔料可以直接在藥品制劑中使用，無(wú)須備案。

在歐洲，對于已在EP中收載的和藥用輔料可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)申請歐洲藥典適用性認證(CEP)。CEP是和輔料的一種認證程序，該程序適用于生產(chǎn)的和提取的有機或無(wú)機物質(zhì)、發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品及藥用輔料，但前提是該物質(zhì)被歐洲藥典所收載。CEP是、輔料進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，可以被歐洲藥物制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家合法使用的不同于歐盟藥品主文件的另一種注冊方式。如果擬上市藥品中使用的和藥用輔料獲得CEP證書(shū)，上市許可申請可直接使用CEP，審評當局不再對和藥用輔料的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)；如果上市藥品中使用的取得CEP證書(shū)，就可直接用于歐洲藥典協(xié)定公約成員國內的藥物制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家的藥品生產(chǎn)。

在我國，《中國藥典》對藥用輔料質(zhì)量標準的收載工作起步較晚，藥典輔料標準的收載量在較長(cháng)歷史階段始終維持較低水平。近年來(lái)，隨著(zhù)藥用輔料的重要性被廣泛認同，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)和藥用輔料標準研究得到較快發(fā)展。與《中國藥典》2010年版相比，《中國藥典》2015年版藥用輔料標準收載量由132種增加至270種，其中供注射用藥用輔料由3種增加至23種。

藥用輔料標準的協(xié)調

由于在使用上一種輔料可應用于若干藥物，因此，藥用輔料往往是性的。然而，不同國家和地區的藥典輔料標準不盡相同，單一藥典輔料標準往往難以實(shí)現通用性，因此，這種情況也有可能進(jìn)一步提高藥品研發(fā)成本、延長(cháng)藥品研發(fā)周期、延緩藥品上市速度，甚至會(huì )影響新藥同步上市。

藥典輔料標準的協(xié)調具有重要意義。近年來(lái)，國家藥典委員會(huì )加強與USP、EP、JP等藥典機構的溝通交流，定期組織召開(kāi)中美藥典論壇、中歐藥典研討會(huì )、中日藥典專(zhuān)題討論會(huì )等會(huì )議，為中國藥典標準的協(xié)調奠定了良好基礎。未來(lái)，我國還應建立專(zhuān)門(mén)的藥典標準協(xié)調溝通部門(mén)和機制，明確工作流程和具體實(shí)施方案，組織特定議題的雙邊和多邊協(xié)調會(huì )議，提高藥典標準協(xié)調效率并推進(jìn)落實(shí)。

藥用輔料藥典標準正文制定的新動(dòng)向

我國藥用輔料的標準正文存在標準缺失、標準不完善和方法陳舊等問(wèn)題。因此，科學(xué)構建我國藥用輔料藥典標準體系非常重要。

增加正文收載?！吨袊幍洹?010年版有132個(gè)藥用輔料標準正文，2015年版收載270個(gè)。然而，我國有使用歷史的藥用輔料品種數量超過(guò)500個(gè)，收載數量仍顯不足。要研制生產(chǎn)出符合制劑性能的制劑，足夠多的藥用輔料品種種類(lèi)是必需的，制定輔料的質(zhì)量標準有利于保證藥品生產(chǎn)企業(yè)有輔料可用。

藥用輔料正文的現代化是正文新增和修訂工作的重點(diǎn)，其中鑒別項的現代化很重要，是區分真偽的重要項目。已有的正文中很多采用對某一官能團的化學(xué)鑒別技術(shù)，缺乏專(zhuān)屬性。隨著(zhù)色譜技術(shù)、光譜技術(shù)的發(fā)展，紅外、色譜鑒別技術(shù)已經(jīng)得到應用，然而不少藥用輔料的標準正文仍然為化學(xué)鑒別，因此，紅外鑒別、色譜保留時(shí)間鑒別已經(jīng)成為藥用輔料鑒別的重要方法。

在藥典輔料標準正文中，新方法的使用得到推廣，例如核磁共振在檢查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的檢測等。

藥用輔料是藥品中的重要成分，盡管不是活性成分，但對制劑性能的影響是不言而喻的。在一定程度上，藥物制劑中的藥用輔料質(zhì)量(特別是規格、級別)是藥品的核心，在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)中發(fā)現有原研企業(yè)專(zhuān)門(mén)定制其輔料，成為仿制的重要門(mén)檻。

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的推進(jìn)，讓業(yè)界充分認識了藥用輔料的意義，必將推動(dòng)藥用輔料的發(fā)展。合理制定藥用輔料標準，可有利于保證藥用輔料本身和制劑的安全性，并使功能性指標符合關(guān)聯(lián)制劑的性能。